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Auteur Sujet: Monde : Prix nobel de médecine 2013, une belle avancée !  (Lu 888 fois)

alex

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Le prix Nobel de Médecine 2013 récompense la résolution du mystère de l’organisation des transports intracellulaires.


Qu’est-ce qui détermine les déplacements des vésicules, moyens de transport des molécules produites par la cellule (hormones, neurotransmetteurs, cytokines, enzymes, etc.) ? Qu’est-ce qui commande l’éventuelle libération de leur contenu à l’intérieur ou en dehors de la cellule ? Randy W. Schekman, James E. Rothman (USA) et Thomas C. Südhof (Allemagne) ont chacun, séparément, contribué à la compréhension génétique et organisationnelle de ces transports.
 
L’attribution du Prix Nobel de médecine le 7 octobre 2013 vient saluer les découvertes majeures de ces trois chercheurs qui, cumulées, ont permis de comprendre ce "système de commande extraordinairement précis", selon l’Assemblée Nobel de l’Institut Karolinska.

Principaux acteurs du transport intra-cellulaire (© Wikipedia). Les lauréats ont découvert le système de commande de ces acteurs.

       

Les cellules et leurs différents compartiments produisent des molécules transportées sous forme de vésicules
L’organisme contient environ 100 000 milliards de cellules construites et entretenues à partir de l’ADN. Ces cellules exportent aussi des molécules qui vont aller influer sur telle ou telle partie ou fonction de l’organisme.
 
Plus précisément, les protéines destinées à construire ou renouveler l’intérieur de la cellule, tout comme les protéines destinées à être exportées, sont fabriquées par  l’intermédiaire d’un organite (structure intracellulaire délimitée par une membrane) appelé ribosome. Les ribosomes utilisent pour cela l’information contenue dans l’ADN du noyau, information qui leur est parvenue sous la forme de brins d’ARN messagers (qui ont copié l’information contenue dans l’ADN).
 
Les ribosomes flottent dans le cytoplasme (contenu d’une cellule), ou sont enchâssés dans un autre organite appelé réticulum endoplasmique (qui est alors nommé "rugueux", pour le différencier du réticulum endoplasmique "lisse", qui ne contient pas de ribosomes).
 
Une fois synthétisées, les protéines s’agrègent avec des lipides sous la forme de petits paquets, appelés vésicules (contenu protéique entouré une double couche lipidique). Ces vésicules peuvent se former dans le cytoplasme, dans le réticulum endoplasmique ou dans un autre organite, l’appareil de Golgi (cf. schéma ci-dessus, adapté de Wikipedia).
 
Lors de cette agrégation en vésicule, plusieurs modifications des protéines peuvent se produire, en particulier dans le Golgi : ajout de sucres, phosphates, découpage, etc.  Les vésicules vont ensuite s’"ouvrir" à l’intérieur ou à l’extérieur de la cellule, en fonction de leur rôle.
 
C’est la régulation de ces vésicules et de leur destin qui constituait un mystère majeur, mystère résolu il y a moins de 30 ans par les trois chercheurs récompensés par le Prix Nobel.
 
Découverte par Randy Schekman de 3 classes de gènes contrôlant le système de transport
Randy Schekman, né en 1948, est fasciné par l’organisation du transport intracellulaire. Il décide dans les années 70 d’y rechercher une éventuelle base génétique, en utilisant des levures de bière (Saccharomyces cerevisiae) comme modèle.
 
En effectuant un criblage, il constate que certaines levures ne fonctionnent pas correctement : les vésicules s’entassent dans certaines parties de la cellule au lieu d’être réparties et distribuées normalement.
 
En isolant ces levures et en les clonant, Randy Schekman et ses collaborateurs en concluent que l’origine du dysfonctionnement est génétique. Il identifie ensuite les gènes mutés et constate qu’il y a 3 classes de gènes "sec" ("sec" comme "secretion") qui contrôlent le système de constitution, transport et sécrétion de la cellule. Il retrouve ensuite ces gènes chez les mammifères.
 
James Rothman découvre comment les vésicules livrent leur cargaison à un endroit précis
James Rothman, né en 1950, est également intrigué par les systèmes intracellulaires de transport. Pendant plusieurs dizaines d’années, il va tenter, en étudiant le transport cellulaire dans les cellules de mammifères bovins, de comprendre par quel mécanisme les vésicules fusionnent avec un autre organite pour déverser leur contenu, ou parviennent à expulser leur contenu hors de la cellule (exocytose).
 
 Finalement, en étudiant des cellules cérébrales bovines, James Rothman et son équipe découvrent en 1993 un complexe protéique, au sein des vésicules, qui permet à ces dernières de fusionner avec les membranes cellullaires pour déverser leur contenu. Ces protéines de fusion sont appelées SNARE (Soluble N-éthylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein REceptor). Elles ont, depuis 1993, été largement étudiées dans le monde. Il s’est alors avéré que certains des gènes découverts par Randy Schekman dans la levure de bière puis chez les mammifères servent justement à synthétiser ces protéines SNAREs
 
Ces deux chercheurs et leurs collaborateurs ont donc montré que certains gènes permettaient de synthétiser des protéines qui guidaient la formation des vésicules, leur transport et leur fusion avec leur cible (intra-cellulaire ou membrane cellulaire pour une sécrétion). Mais qu’est-ce qui influe sur le déclenchement du transport, de la fusion ? Existe-t-il des signaux particuliers ?
 
Thomas Südhof met en évidence le rôle majeur des ions calcium
Thomas Südhof, né en 1955 en Allemagne, travaille aux Etats-Unis depuis 1983. Ses travaux ont porté sur la manière dont les cellules nerveuses de l’organisme communiquent avec le cerveau : pourquoi, à tel moment, les neurones sécrètent-ils des molécules (neurotransmetteurs) destinées à d’autres neurones ou cellules de l’organisme ?
 
Pour le comprendre, Thomas Südhof va étudier ce qui se passe au niveau du corps cellulaire des neurones et, plus précisément, au niveau des vésicules dont le contenu va être secrété (vésicules neurosécrétoires).
 

Il découvre alors dans les vésicules neurosécrétoires l’existence de la synaptotagmine, une protéine transmembranaire "qui s’associe au complexe SNARE et à la membrane plasmique, permettant ainsi la fusion des membranes et la libération des neurotransmetteurs dans l’espace synaptique" (espace entre deux neurones), comme le précise cette synthèse en français sur la fusion membranaire publiée en 2002 dans Médecine - sciences.
 
Il découvre également que le "passage à l’action" de la synaptotagmine est sous la dépendance de la concentration en ions calcium (Ca 2+) à l’intérieur de l’extrémité sécrétrice du neurone : lorsque le calcium intracellulaire augmente (suite à un signal électrique transmis dans le neurone, appelé "potentiel d’action"), la synaptotagmine se met à interagir avec le complexe SNARE, ce qui va déclencher la fusion de la vésicule.
 
Ces découvertes expliquent la régulation de la neurotransmission, qui est donc sous la dépendance du calcium et des protéines qui y sont sensibles (traduction chimique d’un signal électrique) : une variation très fine du taux de calcium intraneuronal va influer sur sa capacité, ou non, à libérer des protéines et donc à assurer un bon fonctionnement du cerveau (trop de calcium va accélérer les sécrétions et "épuiser" les neurones, accélérer leur mort et donc la dégénérescence neuronale, retrouvée par exemple dans la maladie d’Alzheimer).
 
Un tel mécanisme a été retrouvé au niveau des cellules bêta du pancréas : schématiquement, lorsque la concentration en calcium augmente dans les cellules sous l’influence de l’hyperglycémie (alimentation trop riche en sucres par exemple), des protéines sensibles au calcium vont déclencher la sécrétion de vésicules contenant de l’insuline (rôle hypoglycémiant). Si le métabolisme calcique est perturbé (hyperglycémie chronique "insensibilisant" les cellules, qui ne laissent plus entrer le calcium par exemple), la sécrétion diminue (fusion des vésicules non enclenchée), le diabète de type 2 s’installe.
 
En conclusion…
L’attribution du Prix Nobel vient saluer les travaux séparés de ces trois chercheurs et leurs équipes. Ces découvertes, mises en ensemble, ont permis de comprendre le mécanisme du transport intra-cellulaire, de la sécrétion et de la régulation de l’ensemble. Un mécanisme qui est tout simplement à la base de la vie, puisqu’il explique comment les cellules se construisent et communiquent entre elles…
 
Les dérèglements de ce mécanisme permettent aussi de comprendre certains mécanismes à l'origine de pathologies comme le diabète, ce qui ouvre également des perspectives thérapeutiques.
 
Jean-Philippe Rivière
 
Sources et ressources complémentaires :
- Attribution du Prix Nobel de médecine et de physiologie James E. Rothman, Randy W. Schekman
et Thomas C. Südhof , Nobelprize.org, 7 octobre 2013
- Appareil de Golgi et Réticulum endoplasmique, Wikipedia
- "Secretion and cell-surface growth are blocked in a temperature-sensitive mutant of Saccharomyces cerevisiae", P Novick et R Schekman, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, avril 1979
- "Yeast secretory mutants that block the formation of active cell surface enzymes", Schekman R et coll., The Journal of cell biology, janvier 1984
- "SNAP receptors implicated in vesicle targeting and fusion", Rothman JE et coll., Nature, mars 1993
- SNARE, Wikipedia
- "Structural and functional conservation of synaptotagmin (p65) in Drosophila and humans", Südhof TC et coll., The Journal of biological chemistery, janvier 1991 (étude complète sur fichier PDF)
- "Mécanisme de la fusion membranaire", Thierry Galli, Sonia Martinez-Arca, Fabienne Paumet, M/S : médecine sciences, vol. 18, n° 11, 2002, p. 1113-1119
- "Biologie cellulaire - Acheminement des protéines à travers le réticulum endoplasmique et le Golgi", IJsbrand Kramer et Gérard Tramu, Professeurs de l'Université Bordeaux 1
- "Synaptotagmin: a calcium sensor on the synaptic vesicle surface", Brose N, Südhof TC et coll., Science, mai 1992
- fiches Wikipedia en anglais de Randy Schekman, James Rothman et Thomas Südhof
                               

Sources :            Fondation Nobel

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